Т.СЕРГЕЕВА, Ж.КОБАЛАВА, доктор медицинских наук, профессор. В.МОИСЕЕВ, член-корреспондент РАМН, профессор  Д.ЧИСТЯКОВ,кандидат биологичеа наук.

 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРТОНИИ

Артериальная гипертония (АО - одно из наиболее распространенных заболеваний (в разных популяциях ее частота составляет 25-30%). Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что уровень АД подвержен влиянию как генетических факторов, так и факторов окружающей среды.

Считается, что в 30% случаев колебания АД генетически детерминированы, а приблизительно на 50% обусловлены факторами окружающей среды. О важной роли генетического компонента свидетельствуют результаты семейного и близнецового анализов. Так, степень конкордантности в группах больных АГ выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, а также выше у сибсов, чем у сводных братьев и сестер. В становлении гипертонии может участвовать целый ряд генов. О полигенности этого заболевания свидетельствует тот факт, что наследование большинства случаев АГ не подчиняется классическим менделевским законам. Предполагают, что за развитие АГ ответственны гены: ренин-ангиотензиновой системы (РАС) - гены ренина, АПФ, ангиотензиногена, рецептора к анги- отензину II; аполипопротеинов; аддуцина; эндоте- лиальной NO-синтазы.

Один из наиболее перспективных подходов к оценке генетической предрасположенности к АГ - изучение ее ассоциации с перечисленными генами, а наилучший путь к выявлению генов - возможных кандидатов на заметную роль в развитии АГ - исследование генов, определяющих функционирование систем, влияющих на развитие сердечнососудистых осложнений. Так, генами-кандидатами являются гены РАС. РАС участвует как в регуляции АД так и в патогенезе некоторых разновидностей экспериментальной и эссенциальной гипертонии. Функционирование системы РАС определяется 4 основными белками: ренином, ангиотензиногеном, АПФ и сосудистым рецептором к ангиотензину II. За последние 10 лет был достигнут большой успех в области клонирования генов этих белков и идентифицирования информативных генетических маркеров.


Фермент ренин катализирует реакцию превращения неактивного белка ангиотензиногена, сек- ретируемого печенью, в ангиотензин I. Образование ренина является первым звеном в цепи реакций, ведущих к образованию ангиотензина II. Многочисленные исследования обосновывают роль ренина в развитии некоторых форм гипертонии. Около 30% больных эссенциальной гипертонией имеют более высокий уровень ренина, чем нормотоники. Однако для определенного вывода о влиянии гена ренина на развитие АГ необходимы дальнейшие исследования сцепления генов.

АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Уровень АПФ в плазме детерминирован генетически на 50% и связан с полиморфизмом гена АПФ типа l/D (insertion/deletion - наличие или отсутствие 287-й пары оснований; полиморфизм - наличие в генофонде популяции нескольких аллелей какого-либо гена; аллели - сохранившиеся в популяции варианты одного гена, возникшие в результате генных мутаций и отличающиеся друг от друга последовательностью пар нуклеотидов). Данный полиморфный участок расположен в 16-м интроне гена АПФ и содержит 2 алле- ля в зависимости от наличия (аллель I) или отсутствия (аллель D) вставки из 287 пар оснований. V пациентов, гомозиготных по D-аллелю, уровень АПФ почти в 2 раза превышает уровень АПФ у пациентов, гомозиготных по аллелю I. Данные о связи АГ с полиморфизмом гена I/D АПФ весьма противоречивы, что, по-видимому, свидетельствует об отсутствии ведущей роли гена АПФ в детерминировании уровня АД у европейцев. Полиморфизм данного гена (аллель D) скорее сочетается с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Так, в московской популяции выявлено достоверное увеличение содержания гомозиготного генотипа DD у больных АГ с гипертрофией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте.
Уровень ангиотензиногена в плазме влияет на продукцию ангиотензина I. В эпидемиологических исследованиях отмечена корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме и уровнем АД. С гипертонией связывают 2 полиморфных варианта гена ангиотензиногена - Т174М и М235Т. обусловленных заменой треонина СО на метионин (М) в 174-м и 235-м положениях аминокислотной последовательности. У пациентов с АГ по сравнению с нормотониками увеличена доля генотипа Т235Т. По. всей видимости, молекулярные варианты ангиотензиногена М235Т вносят важный вклад в наследственную предрасположенность к эссенци- альной гипертонии.

Ген рецептора к ангиотензину II типа 1 (АТ1) в своем 3-м нетранслируемом участке содержит полиморфный участок А1166С (замена аденина на цитозин в 1166-м положении нуклеотидной последовательности). Значительное увеличение встречаемости аллеля С у лиц с гипертонией позволило предположить, что этот вариант рецептора АТ1 вносит свой вклад в регуляцию АД.

В качестве вероятных маркеров АГ, кроме генов РАС, рассматриваются гены аполипопротеина Е и α-аддуцина (аддуцин - белок, входящий в состав клеточной мембраны и участвующий в транспорте ионов Na в клетках почечных канальцев). Аполипо- протеин Е - один из основных липопротеинов (АП) плазмы, участвующих в транспорте и метаболизме ЛП. Синтез его контролируется 3 аллелями (е2. еЗ, е4). Аллель е4 связан с повышенным уровнем общего холестерина и ЛП низкой плотности. Имеются данные о связи полиморфизма гена α-аддуцина с развитием эссенциальной гипертонии.
Важную роль в регуляции сосудистого тонуса играет окись азота (NO) - эндотелиальный фактор релаксации - и NO-синтаза - фермент, осуществляющий ее синтез. Окись азота приводит к релаксации гладкой мускулатуры сосудов. В японской популяции у больных эссенциальной гипертонией обнаружено существенное повышение частоты одного из полиморфных вариантов гена эндотели- альной NO-синтазы.

Ряд форм АГ развивается в результате мутаций одного гена, в связи с чем эти случаи определяются как моногенные разновидности гипертонии, а их наследование подчиняется менделевским законам. Моногенные формы гипертонии: синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм); синдром GRA (glucocorticoid-remediable aldosteronism - альдосте- ронизм, излечиваемый глюкокортикоидами); синдром Гордона (псевдогипоальдостеронизм II типа); синдром кажущегося избытка минералокортикоидов.

Синдром Лиддла - аутосомно-доминантная форма гипертонии, при которой понижается уровень альдостерона в плазме крови на фоне пониженной активности ренина; гипертония при этом варианте обусловлена повышенной реабсорбцией натрия и воды в дистальных канальцах нефрона. Мутация в коротком плече 16-й хромосомы приводит к нарушению структуры белка, входящего в состав натриевого канала.

Синдром GRA (альдостеронизм. излечиваемый глюкокортикоидами) - аутосомно-доминантное заболевание, при котором происходит мутация генов ферментов, участвующих в синтезе стероидов - альдостеронсинтазы и 11β-гидроксилазы. При данной форме гипертонии в крови повышен уровень альдостерона, 18-оксикортизола и 18-гидрокси-кортизола (последние 2 стероида являются метаболическими маркерами заболевания), активность ренина подавлена.
Молекулярная основа синдрома Гордона и синдрома кажущегося избытка минералокортикоидов в настоящее время находится в стадии изучения. Синдром Гордона впервые описан в Израиле у представителей одной семьи, в которой гипертония наследовалась по мужской линии. Уровень альдостерона у больных находился в пределах нормы при сниженном уровне ренина. По всей видимости, причиной развития синдрома могут быть нарушения секреторной функции почек в отношении ионов калия.

Синдром кажущегося избытка минералокортикоидов характеризуется гипертонией, гипокалие- мией, подавлением РАС. Возникает при врожденном дефиците Иргидроксистероиддегидрогеназы - фермента, ответственного за превращение гормонально-активного кортизола в неактивный кортизон. При дефиците данного фермента кортизол проявляет свойства минералокортикоидов, связываясь с альдостероновыми рецепторами.

Таким образом, генетический компонент, несомненно, играет значительную роль в развитии АГ. Идентификация генетического маркера, позволяющего прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, имеет большое значение для выделения групп риска и осуществления профилактики и лечения этих заболеваний. Изучение ассоциации полиморфизма генов с различными осложнениями АГ даст возможность оценить их относительный (популяционный) и абсолютный (индивидуальный) риск, а также прогнозировать их развитие и прогрессирование задолго до клинических проявлений.

К списку публикаций за 2000 год