Д. А. Чистяков, К. В. Савостьянов ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБАГосударственный научный центр РФ "ГосНИИгенетика"
Диффузный токсический зоб — ДТЗ (базедова болезнь) относится к аутоиммунным поражениям щитовидной железы. Это одно из наиболее распро- странных аутоиммунных заболеваний, поражающее до 0,5% населения и по своей встречаемости опережающее даже сахарный диабет (СД) типа 1. ДТЗ болеют в основном женщины (в 9 раз чаще мужчин) [22]. Главным иммунологическим маркером данной патологии являются аутоантитела к рецептору тиреостимулирующего гормона (ТСГ). В крови больных также присутствуют иммуноглобулины, препятствующие связыванию тиреотропина, и антитела к различным тироцитарным белкам — тироглобулину, тиропероксидазе и др.
Важную роль в становлении и развитии ДТЗ играют генетические факторы. Ранее считали, что ДТЗ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Более поздние исследования позволили изменить точку зрения в пользу аутосомно-доминантного пути наследования [14]; Скиллерн в 1972 г. впервые выдвинул предположение о полигенном характере развития ДТЗ [26]. В связи с быстрым накоплением в последние годы данных о структурной организации генома человека и описанием множества полиморфных маркеров стало возможным проведение более точного и тонкого молекулярно-генети- ческого анализа наследственных заболеваний, включая и аутоиммунные болезни щитовидной железы. Наиболее ранние генетические исследования ДТЗ посвящены поиску связи между ней и главным комплексом гистосовместимости (локус HLA), гены которого вовлечены в развитие СД типа 1, ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Такая связь была найдена у генов HLA- DR, причем аллель HLA-DR4 повышал, а аллель HLA-DR5, напротив, снижал риск развития патологии [19, 32]. У больных ДТЗ достоверно повышена частота аллелей DRB1*0304, DQB1*02, DQB 1*0301/4 и DQA 1*0501, а максимальный риск развития заболевания сцеплен с носительством га- плотипа DRB1 *0304-DQB 1 *02-DQA 1 *0501 [12]. О вовлеченности локуса HLA в развитие ДТЗ также свидетельствуют результаты иммунизации мышей фибробластами с введенной в них ДНК генов HLA и ТСГ человека: у животных развивалось аутоиммунное поражение щитовидной железы, обладающее основными иммунологическими и гистологическими чертами ДТЗ [24|. По всей видимости, участие локуса HLA в патогенезе ДТЗ связано с нарушениями иммунотолерантности. Аберрантная экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости в клетках, синтезирующих нативный TSHR, может привести к появлению функциональных аутоантител к данному рецептору и индукции заболевания [24]. Связь с ДТЗ показана и для других генов, расположенных в локусе главного комплекса гистосовместимости, но не относящихся к классу HLA. Это семейство генов LMP, кодирующих субъединицы многофункциональной протеазы — сложного внутриклеточного фермента, осуществляющего процессинг антигенов, и ТАР, продукты которых участвуют в транспорте процессированных антигенов к внешней клеточной мембране. В 60-м нук- леотиде гена LMP2 происходит мутация, ведущая к аминокислотной замене аргинина (R) на гистидин (Н). У больных ДТЗ достоверно повышено содержание аллеля R и генотипа RH, а аллель R к тому же находится в неравновесном сцеплении с гапло- типом DRB1*0304-DQB1*02-DQA1*0501, являющимся важнейшим генетическим маркером риска ДТЗ [13]. Показано, что определенные аллели генов ТАР1 и ТАР2 связаны с повышенным (ТАР 1*0301 и ТАР2*0101) либо со сниженным (ТАР 1*0301 и ТАР 1*0401) риском развития ДТЗ [21]. Накоплены многочисленные данные о роли гена CTLA4 в формировании аутоиммунных поражений щитовидной железы. Продукт данного гена участвует в активации Т-лимфоцитов. Молекулы эстеразы 4 появляются на внешней мембране активированных клеток после поверхностной презентации фрагментов антигенов. Таким образом, подобно продуктам генов HLA., молекулы CTLA4 участвуют в организации иммунного (и аутоиммунного) ответа. Ассоциативные исследования указывают на связь молекулярного варианта Т-кле- точной эстеразы, несущего аланин в 17-м положении (аллель Ala 17), с повышенным, а варианта с треонином-17 (аллель Thrl7), напротив, со сниженным риском развития ДТЗ в ряде популяций [2, 9, 10, 33, 35]. Об участии гена CTLA4 в развитии ДТЗ свидетельствует и положительная ассоциация с патологией других полиморфных маркеров данного гена, а именно аллеля длиной 106 пар нуклео- тидов (п. н.) динуклеотидного микросателлита в интроне 3 [16, 17]. По всей видимости, гены HLA и CTLA4, отождествленные как локусы предрасположенности к CD типа 1 IDDM1 и IDDM12 соответственно, на данный момент являются единственными общими генетическими маркерами CD типа 1 и ДТЗ. Во всяком случае анализ полиморфных маркеров других предрасполагающих к CD типа 1 локусов (IDDM4 и IDDM5) не выявил какой-либо их связи с ДТЗ [30]. Семейный анализ также не показал сцепления с заболеванием генов тироглобулина и ти- ропероксидазы [20], служащих антигенными детерминантами патологического аутоиммунного процесса, гена тяжелой цепи иммуноглобулина |30|, а также генов, связанных с метаболизмом эстроген- ных гормонов (гены ARO, ESRI и ESR2] |3|.
Положительная ассоциация выявлена у европеоидов США [5—7] и итальянцев [29], тогда как у венгров [15], британцев [18, 34] и китайцев Гонконга [1] показано отсутствие ассоциации. Вероятно, данный маркер не играет решающей роли в участии гена ТСГ в патогенезе ДТЗ и какая-либо другая мутация во внеклеточном домене вносит более весомый вклад в формирование аутоиммунного механизма ДТЗ. ЛИТЕРАТУРА
|
КОНТАКТЫ 117545, г. Москва, 1-ый Дорожный проезд, д.1. Государственный научный центр ФГУП «ГосНИИ генетика» |
Телефон\факс. +7(495)7443333 горячая линия +7(495)3150329 заведующий лабораторией +7(495)3150501 дирекция |
СХЕМА ПРОЕЗДА |
+7(495)7443333 +7(495)3150329 +7(495)3150501