Гликогенозы. Классификация. ДНК-диагностика.

Гликогенозами называют синдромы, связанные с нарушениями расщепления, синтеза гликогена, глюконеогенеза, обусловленными наследственными дефектами (недостаточностью) ферментов, принимающих участие в данных процессах.

Все гликогенозы, так или иначе, сопряжены с мутациями в генах, кодирующих определенные ферменты, задействованные в метаболизме гликогена.

Симптомы заболевания вызывает накопление гликогена либо его производных в органах и тканях. Кроме того симптоматика может возникать вследствие нехватки конечных продуктов распада гликогена, в том числе глюкозы.

Течение гликогенозов (Г.), возраст, в котором обнаруживаются первые клинические проявления, зависят от того, какие изоферменты либо иные компоненты ферментативных систем вовлечены в патологический процесс.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу (ребенок должен получить 2 дефектных гена - по одному от каждого родителя, являющегося носителем заболевания). Исключение составляет гликогеноз VIII/IX типа, который наследуется также по Х-сцепленному типу.

Гликогенозы относятся к редким генетическим заболеваниям и встречаются с частотой в среднем 1 случай на 20 000 - 25 000 рождений.

Классификация гликогенозов

Выделяют несколько типов заболевания, основываясь на биохимической природе дефекта. Кроме того, различают Г. с преимущественным поражением печени либо мышечной системы.

Гликоген по структуре - разветвленный гомополимер глюкозы. Таким образом, в организме гликоген является своего рода запасным углеводом - хранилищем глюкозы. Запасается гликоген в мышцах и в печени. При необходимости организм расходует гликоген, превращая его в глюкозу. В печени гликоген необходим для поддержания оптимального уровня глюкозы в крови, а в мышцах он является источником энергии для местного потребления.

На сегодняшний день известно 12 форм гликогенозов, сред них есть очень редкие и довольно распространенные. Чаще других среди всех типов Г. у детей встречаются гликогенозы I-III и IX типа, а во взрослой популяции - V типа.

Рассмотрим коротко основные распространенные типы гликогенозов:

I тип гликогеноза вызван дефектом фермента глюкозо-6-фосфотазы (второе название - болезнь Гирке). Наиболее тяжелая форма печеночного варианта Г. Симптомы заболевания отмечаются уже в раннем возрасте. Данный тип подразделяется на несколько подтипов: гликогеноз 1а - связан с недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы, в результате мутации в гене, кодирующем этот фермент (G6PC); гликогеноз Ib - обусловлен мутацией гена транспортного белка глюкозо-6-фосфата (G6PT1). Симптомы заболевания развиваются из-за избыточного накопления гликогена в печени, а также почках.

Диагностика гликогенозов 1а и Ib: биохимические исследования, заключающиеся в определении активности фермента глкозо-6-фосфатазы, и ДНК-диагностика, состоящая в обнаружении мутаций в генах G6PC и G6PT1.

II тип гликогеноза вызван дефектом фермента мальтазы (кислой гликозидазы), второе название - болезнь Помпе. Является мышечной формой Г. и лизосомальной болезнью накопления, поскольку связана с дефектом функции лизосом. Дефект кислой гликозидазы обусловлен мутациями в гене GAA, кодирующем данный фермент. В результате нарушения активности фермента, происходит накопление гликогена в лизосомах, гликоген откладывается в разных тканях, прежде всего, поражая мышцы (скелетные, сердечные), гладкую мускулатуру. Различают несколько возрастных форм: ранняя и поздняя инфантильная, ювенильная и взрослая.

Диагностика гликогеноза II типа: измеряется уровень сывороточной КФК, повышенная активность позволяет предположить наличие заболевания. Дополнительно проводится анализ активности кислой гликозидазы. Наиболее достоверный результат дает ДНК диагностика - поиск частых мутаций в гене GAA.

III тип гликогеноза (болезнь Форбса) связан с недостаточностью амило-1,6-глюкозидазы, в результате чего гликоген накапливается в мышцах и печени. Заболевание подразделяют на две клинические формы: IIIa (в 85% случаев) - симптомы заболевания связаны с генерализованной недостаточностью фермента, отмечается поражение мышц, в том числе сердечной, и печени; IIIb - наблюдаются только поражения печени. Заболевание вызвано мутациями в генах AGL и GDE.

Диагностика III типа гликогеноза: биохимическое исследование (определяется активность фермента амило-1,6-глюкозидазы), возможно проведение ДНК-диагностики по поиску мутаций в генах, кодирующих фермент амило-1,6-глюкозидазу.

IV тип гликогеноза связан с недостаточностью фермента амило-1,4:1,6-глюкантрансферазы (второе название - болезнь Андерсена). Относят к печеночной форме Г. Недостаточность ветвящего фермента вызывает накопление гликогена, имеющего ненормальную структуру в разных органах (печени, почках), мышцах. Заболевание связано с мутацией в гене GBE1.

Диагностика: о заболевании может свидетельствовать обнаружение измененного гликогена в биоптате печени и повышенный уровень ряда ферментов в крови. Наиболее точная диагностика - молекулярно-генетическая. Осуществляется поиск мутаций в гене GBЕ1.

V тип гликогеноза вызван недостаточностью миофосфорилазы (второе название - болезнь МакАрдла), наиболее часто встречается во взрослой популяции. Заболевание связано с накоплением гликогена в мышцах. Является мышечной формой Г. Развивается гликогеноз V типа из-за мутации в гене PYGM, кодирующем фермент миофосфорилазу.

Диагностика: выполняется определение активности мышечной гликоген-фосфорилазы (для анализа необходим биоптат мышечного волокна). Подтвердить диагноз позволяет молекулярно-генетическая диагностика, заключающаяся в поиске мутаций в гене PYGM, кодирующем фермент миофосфорилазу.

IX тип гликогенезов чаще встречаются у детей, связан с недостаточностью киназы фосфорилазы. Выделяют несколько типов наследования и 6 подтипов заболевания. Причем самым распространенным является сцепленный с Х-хромосомой печеночный вариант наследования. Также бывает, например, сцепленный с Х-хромосомой мышечный вариант, аутосомно-рецессивный печеночный вариант и пр. Соответственно, различаются и клинические проявления.

Диагностика: наиболее точна ДНК-диагностика (молекулярно-генетические методы).

Для диагностики всех типов гликогенозов возможна пренатальная молекулярно-генетическая диагностика, которая показана семьям с отягощенной наследственностью.